equipe CARPATH

Responsable :

H KEMPF

 

EQUIPE CARPATH

Physiopathologie et thérapeutique des tissus cartilagineux

Présentation

Présentation

Le cartilage est composé d’un seul type cellulaire : le chondrocyte. Selon la localisation du cartilage et son stade de développement, le chondrocyte peut exprimer des phénotypes distincts. Une altération de ces phénotypes est responsable de nombreuses pathologies allant de maladies rares à prédisposition génétique telles que les dysplasies squelettiques à des maladies prévalentes articulaires chroniques et invalidantes comme l’arthrose. L’étude des acteurs et mécanismes à l’origine de ses altérations est donc cruciale pour la compréhension physiopathologique de ces maladies et l’identification de cibles et solutions thérapeutiques potentielles. Nos choix stratégiques reposent sur un ensemble de compétences et d’approches in vitro, ex vivo et in vivo.

Le projet de l’équipe s’articule autour de trois axes dont les objectifs sont d’étudier les contributions respectives de facteurs anti-minéralisants (Pyrophosphate inorganique ou PPi, Matrix Gla Protein ou MGP), de facteurs métaboliques (hyperglycémie, hyperlipidémie), de nanoparticules lipidiques aux modifications phénotypiques des chondrocytes dans différents tissus cartilagineux et différentes conditions physiopathologiques pour contribuer au développement de traitements curatifs des pathologies du cartilage.

Station Affymetrix

Culture cellulaire

épifluorescence

TECAN

FPLC

Thèmes de recherche

Axe1 – Inhibiteurs de calcification et cartilage – ICCAR

Nos travaux passés ont mis en évidence le rôle majeur des inhibiteurs de calcification dans le maintien et/ou la perte du phénotype des chondrocytes. Ainsi, nous avons démontré que dans un contexte arthrosique, le PPi protège les chondrocytes articulaires des signaux inflammatoires ou encore que, lors du développement post-natal, la protéine MGP permet aux chondrocytes de la plaque de croissance ou de la trachée de se différencier normalement. A l’inverse, toute perturbation du niveau d’expression ou d’activité de ces deux inhibiteurs de minéralisation entraîne une altération du phénotype des chondrocytes dans le cartilage articulaire, de croissance et/ou trachéal.  Nos travaux actuels visent à :

  • préciser le rôle du PPi et explorer celui de MGP dans les modifications du phénotype des chondrocytes articulaires au cours de l’arthrose
  • identifier et caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine des changements phénotypiques observés suite à une déficience en MGP dans le cartilage de croissance et le cartilage trachéal

 

 

Axe2 – Désordres métaboliques et cartilage articulaire – METACARP

L’arthrose est une affection dégénérative de l’articulation pour laquelle l’érosion du cartilage constitue l’atteinte majeure. Elle se manifeste cliniquement par un handicap fonctionnel des articulations atteintes accompagné parfois de douleurs. Récemment, nos recherches se sont orientées vers la contribution du syndrome métabolique dans le développement des atteintes articulaires. En effet, il est aujourd’hui bien établi qu’au-delà de l’obésité, des dérèglements métaboliques liés aux troubles cardiovasculaires peuvent être des facteurs de risque de l’arthrose. Les comorbidités associées à l’obésité (risque cardio-vasculaire élevé, hypertension, diabète de type 2, hyperglycémie, dyslipidémie) définissent ce syndrome qui n’est donc pas une pathologie à proprement parler, mais qui correspond plutôt à un phénotype avec des perturbations métaboliques et inflammatoires.

Nous avons ainsi montré dans le modèle de rats SHHF obèses et porteurs d’un SMet que i) leurs troubles métaboliques induisent un phénotype d’arthrose spontanée sévère et que ii) l’apparition des phénomènes dégénératifs chez ces rats peut être endiguée par un traitement chronique préventif à l’éplérénone, un antagoniste du récepteur aux minéralocorticoides (RM).

Sur la base de ces données, nous poursuivons nos travaux en vue de : 

  • caractériser les propriétés curatives de l’éplérénone dans le modèle d’arthrose liée au SMet (rat SHHF) et de préciser ses potentialités thérapeutiques dans d’autres modèles expérimentaux d’arthrose non liée au SMet
  • déterminer si le RM joue un rôle dans les modifications du phénotype chondrocytaire survenant au cours de l’arthrose
  • définir les effets propres et combinés des facteurs cardiométaboliques associés au SMet sur le phénotype chondrocytaire.

 

 

Axe3 – Extracellular Vesicles and mimicries in Diseases and Therapeutics – EViDanT

 

Il n’existe à ce jour aucun traitement pharmacologique capable de régénérer le cartilage articulaire et il existe un besoin médical hautement non satisfait en termes de thérapies. Le groupe EViDant a pour but de produire des nanovecteurs thérapeutiques d’origine naturelle comme les vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules ou d’origine synthétique comme les nanoliposomes pour adopter des stratégies de thérapie acellulaire destinées à la restauration du phénotype chondrocytaire sain et à la régénération du cartilage articulaire.

Des vésicules extracellulaires produites en conditions pathologiques pourront également être utilisées pour décrypter l’incidence de la communication intercellulaire sur les mécanismes des maladies du cartilage.

Station Affymetrix

Culture cellulaire

épifluorescence

TECAN

FPLC

Mots clés  – Chondrocytes ; Cartilage ; Calcification ; Métabolisme ; Pyrophosphate (PPi) ; Matrix Gla Protein (MGP) ; Articulation ; Trachée ; Plaque de croissance ; Nanoliposomes ; Modèles murins ; Arthrose Métabolique ; Arthrose traumatique ; Maladie Rare ; Syndrome de Keutel ; Inflammation ; Tissu adipeux ; Ligament adipeux de Hoffa ; Physiopathologie ; Cibles thérapeutiques ; Phénotype ; Vésicules extracellulaires ; Cellules progénitrices

Réseaux et consortiums : ISSEC, INTEC, SFBTM, ECN, FSEV.

 

Publications depuis 2020 des membres de l’équipe

 

  • Deng, N. Presle, A. Pizard, C. Guillaume, A. Bianchi and H. Kempf. Beneficial Impact of Eicosapentaenoic Acid on the Adverse Effects Induced by Palmitate and Hyperglycemia on Healthy Rat Chondrocyte. International Journal of Molecular Sciences 25(3), 1810, 2024.
  • Laurent, A. Marano, A. Baldit, M. Ferrari, JC Perrin, O Perroud, A. Bianchi and H. Kempf. A preliminary study exploring the mechanical properties of normal and Mgp-deficient mouse femurs during early growth. Proceedings of the Institution of Mechanical Engineers part H 9544119221109019, 2022.
  • E. Velot, K. Elkhoury, C. Kahn,H. Kempf, M. Linder, E. Arab-Tehrany and A. Bianchi. Efficient TGF-β1 Delivery to Articular Chondrocytes In Vitro Using Agro-Based Liposomes. International Journal of Molecular Sciences 23(5), 2864, 2022.
  • H. Kempf, S. Komarova S, Murshed M. Editorial: Ectopic Mineralization of Tissues: Mechanisms, Risk Factors, Diseases, and Prevention. Front Cell Dev Biol , 9:759702, 2021
  • L. Cancela, V. Laizé, N. Conceiçao, H. Kempf and M. Murshed. Keutel Syndrome, a review of 50 years of Literature. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 9:642136, 2021.
  • A. Bianchi, E. Velot, Kempf, K. Elkhoury, L. Sanchez-Gonzales, M. Linder, C.Kahn and E. Arab-Tehrany. Nanoliposomes from Agro-Resources as Promising Delivery Systems for Chondrocytes. International Journal of Molecular Sciences, 21(10), 3436, 2020.

 

  • Wilhelm, H. Kempf, A. Bianchi and J.B. Vincourt. ATDC5 cells as a model of cartilage extracellular matrix neosynthesis, maturation and assembly. Journal of Proteomics, 219,103718, 2020.

 

Brevet

  • Pizard, C. Deng, H. Kempf, A. Bianchi, D.Moulin, N. Presle. Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis. Brevet #WO2018019843, Feb 2018.

 

Membres de l'équipe

Elodie BAPTISTA
Photo
Post-Doctorante, UL

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Arnaud BIANCHI
Photo
Ingénieur de recherche, CNRS

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Cécile GUILLAUME
Photo
Technicienne, UL

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Hervé KEMPF
Photo
Chargé de recherche, INSERM

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Meriem KOUFANY
Photo
Ingénieure d’études, CNRS

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Pascale POTTIE
Photo
Maîtresse de conférence, UL

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Nathalie PRESLE
Photo
Chargée de recherche, CNRS

Projets

Biographie

Bureau : Biopôle
Contacts
Emilie VELOT
 
Maitre de conférence (MCF, CNU)

Projets : Bio-ingénierie Vasculaire

Biographie

Bureau: 2G68 Biopôle
Contacts

Financements

  • Financement de la thèse de Madame Salem Fatouma 2017-2020 dans le cadre du projet I-Site
  • SFR 2017-2018  « Le récepteur aux minéralocorticoïdes : une nouvelle cible pour le traitement de l’arthrose associée ou non au syndrome métabolique ? » 
  • Fondation Arthritis 2017-2018  « Relations entre métabolisme, microbiote et arthrite : étude de la souris déficiente pour PPARγ » 
  • Appel à Projet Région-CHU 2016-2018  « Étude des mécanismes sous-jacents au développement d’une spondyloarthrite chez les patients atteints de maladie de Crohn (étude du microbiote intestinal) » 
  • AOP Région 2016-2018 « Rôle du récepteur nucléaire PPARγ dans les relations entre le microbiote intestinal et le développement d’une polyarthrite : implication des lymphocytes Th17 » 
  • SFR 2015-2016 « Influence du microbiote sur la polyarthrite spontanée des souris PPARg déficientes : rôle central des lymphocytes Th17 ? » 
  • Financement FEDER 2015-2016  « Rôle du récepteur nucléaire PPARγ dans les relations entre le microbiote intestinal et le développement d’une polyarthrite : implication de l’IL‐17 et des lymphocytes Th17 » 
  • CUGN – Région 2016 « Organisation des 18èmes journées Françaises de Biologie des Tissus Minéralisés » 
  • PEPS Agro-ressources et Pyrophosphate inorganique au service de l’ingénierie du cartilage (Agro2Л) 2015
  • Research On OsteoArthritis Diseases (ROAD) 2014-2019
  • PICS – France Canada ADIPOSIRTOA 2013-2015
  • Fondation Arthritis 2013  « The chemokine receptor CCR3 »
  • AOP Région 2013-2016 « Altération du phénotype chondrocytaire et minéralisation pathologique du cartilage articulaire au cours de l’arthrose : rôle de la dérégulation de la balance Pi/PPi » 
  • AOP Région 2011-2013  « Minéralisation pathologique et cartilage » 
  • Chaire d’Excellence 2009-2014