Responsables :
S. FOURNEL-GIGLEUX
M. OUZZINE
– Étude structurale et fonctionnelle des glycosyltransférases impliquées dans les étapes précoces de la biosynthèse des glycosaminoglycanes (β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7) et β1,3-galactosyltransférase 6, (β3GalT6)).
=> Approches de biologie moléculaire, biochimie et biophysiques.
– Recherche et développement de molécules glycosidiques bioactives ciblant ces enzymes et permettant de moduler (activer ou inhiber) la biosynthèse des glycosaminoglycanes (in vitro, in cellulo et in vivo) à visée thérapeutique.
=> Approches « structure-based » et criblages de banques, réel et virtuel. Développement de nouvelles méthodes de criblage des interactions protéine-sucre par fluorescence.
– Décryptage des mécanismes moléculaires des désordres de l’assemblage de la matrice extracellulaire dans différentes situations pathologiques :
=> Approches cellulaires, moléculaires, modèles animaux, études cliniques
– Établissement d’un modèle animal (souris KO) déficient en xylosyltransférase I et sa caractérisation en termes de développement et de manifestations pathologiques chez l’embryon.
– Compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine des anomalies de développement observées chez l’embryon de souris déficientes, en particulier au niveau du système musculo squelettique.
– Génération d’un modèle de KO conditionnel chez la souris pour permettre l’inactivation contrôlée du gène XylTI (dans la mesure où l’inactivation du gène XylTI est létale).
– Étude du polymorphisme du gène XylTI pour expliquer si une mutation de ce gène peut être un facteur de risque quant à l’apparition de pathologies liées à un défaut de synthèse des protéoglycanes (arthrose).
– Développement de stratégie de bio ingénierie visant à s’opposer au défaut de production des glycosaminoglycanes en recherchant des molécules capables de stimuler l’activité de la xylosyltransférase I.
-Etude des mécanismes épigénétiques régulant la transcription et de l’organisation générale du génome en conditions physiologique, ainsi que leurs altérations dans les pathologies chroniques, comme le Cancer du poumon et la fibrose idiopathique pulmonaire.
-Actuellement nous étendons ces champs de recherche à d’autres organes, tels que le foie, le colon et la pancréas, qui sont de la même origine endodermique durant le développement. Comme il y a des similitudes entre les mécanismes du développement embryonnaire et ceux de l’initiation du cancer, nous supposons des mécanismes parallèles à l’origine de ces pathologies hyper-prolifératives dans les quatre organes.
-Bien que plusieurs observations aient indiqué, au fil des décennies, une localisation nucléaire de certains protéoglycanes, et plus récemment, des fonctions des protéoglycanes dans les processus nucléaires, y compris le contrôle du cycle cellulaire, la régulation de la transcription et la structure de la chromatine, le sujet reste considéré avec scepticisme par la communauté des glycobiologistes. Nous nous engageons dans l’étude du rôle des glycanes nucléaires.
⇒ Nous implémentons les technologies relevant de l’état de l’art, reposant sur l’analyse protéomique basée sur la spectrométrie de masse à haute résolution et le séquençage de prochaine génération (NGS) pour analyser des modèles expérimentaux reconnus de cancer du poumon, du foie, du colon et du pancréas, reposant sur des lignées cellulaires. Les mécanismes identifiés dans ces approches « multi-omics » sont ensuite confirmés dans des expériences fonctionelles reposant sur des modèles pathologiques in vivo chez la souris et sur tissus humains.