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Responsables :

S. FOURNEL-GIGLEUX

M. OUZZINE

EQUIPE 2

Ingénierie Moléculaire, Cellulaire, Thérapeutique Et Glycosyltransférases

Axe 1 (animé par Sylvie Fournel-Gigleux) :

– Étude structurale et fonctionnelle des glycosyltransférases impliquées dans les étapes précoces de la biosynthèse des glycosaminoglycanes (β1,4-galactosyltransférase 7 (β4GalT7)  et β1,3-galactosyltransférase 6, (β3GalT6)).

=> Approches de biologie moléculaire, biochimie et biophysiques.

– Recherche et développement de molécules glycosidiques bioactives ciblant ces enzymes et permettant de moduler (activer ou inhiber) la biosynthèse des glycosaminoglycanes (in vitro, in cellulo et in vivo) à visée thérapeutique.

=> Approches « structure-based » et criblages de banques, réel et virtuel. Développement de nouvelles méthodes de criblage des interactions protéine-sucre par fluorescence.

– Décryptage des mécanismes moléculaires des désordres de l’assemblage de la matrice extracellulaire dans différentes situations pathologiques :

  • Conséquences des mutations des β4GalT7 et β3GalT6 sur la pathogénie de maladies génétiques rares des tissus conjonctifs (syndromes d’Ehlers-Danlos). Rôle des glycosaminoglycanes dans la maturation normale et pathologique du collagène (Plateforme de protéomique).
  • Mécanisme séquentiel de maturation post-traductionnelle, notamment à l’origine des cross-links et des clivages protéolytiques régissant la dynamique d’assemblage du collagène et les propriétés mécaniques résultantes.
  • Conséquences et mécanismes oncogènes de la 3-OST3A (HS3ST3A) dans le cancer du sein.

=> Approches cellulaires, moléculaires, modèles animaux, études cliniques

 

Axe 2 (animé par Mohamed OUZZINE) :

– Établissement d’un modèle animal (souris KO) déficient en xylosyltransférase I et sa caractérisation en termes de développement et de manifestations pathologiques chez l’embryon.

– Compréhension des mécanismes moléculaires à l’origine des anomalies de développement observées chez l’embryon de souris déficientes, en particulier au niveau du système musculo squelettique.

– Génération d’un modèle de KO conditionnel chez la souris pour permettre l’inactivation contrôlée du gène XylTI (dans la mesure où l’inactivation du gène XylTI est létale).

– Étude du polymorphisme du gène XylTI pour expliquer si une mutation de ce gène peut être un facteur de risque quant à l’apparition de pathologies liées à un défaut de synthèse des protéoglycanes (arthrose).

– Développement de stratégie de bio ingénierie visant à s’opposer au défaut de production des glycosaminoglycanes en recherchant des molécules capables de stimuler l’activité de la xylosyltransférase I.

Axe 3 (animé par Guillermo BARRETO):

Des modifications chimiques introduites à une étape post-transcriptionnelle (Post-Transcriptional Modifications – PTM) sont présentes dans pratiquement tous les types d’ARN cellulaires. Ces PTM sont connues notamment pour moduler la stabilité des ARN et les interactions ARN-protéines. Le développement récent de technologies de séquençage à haut-débit rend possible l’analyse des PTM dans des espèces d’ARN de faible abondance. Nous cartographions des PTM (2′-O-methylation, méthylation des bases, pseudouridine) dans des ARNm et des ARNnc dont les ARN ribosomiques (ARNr), les snoRNA et les lncRNAs et nous étudions le rôle fonctionnel de ces PTM. En particulier, nous étudions l’impact des PTM dans les ARNm, les ARN de transfert et les ARNr sur l’efficacité et la fidélité de la traduction des ARNm.