Les polycétides d’origine bactérienne sont une source importante de molécules anti-infectieuses et anticancéreuses d’origine naturelle utilisées en thérapie. Cependant, leurs structures doivent souvent être optimisées afin d’améliorer leurs propriétés thérapeutiques. Les stambomycines, une famille de macrolides parmi les plus grands polycétides connus (elles possèdent un noyau macrolactone à 51 atomes), ont été récemment découvertes par une approche de genome mining chez la bactérie Streptomyces ambofaciens ATCC23877. Ces molécules présentent une activité anticancéreuse prometteuse. Six formes de stambomycines ont été caractérisées. Elles diffèrent les unes des autres par la fonctionnalité alkyle au niveau de la position C-26 du noyau macrolactone. Cette variabilité est due au choix alternatif d’unités d’extension par un domaine acyltransférase exceptionnel, le domaine AT12, de la polycétide synthase (PKS) modulaire responsable de la synthèse des stambomycines. Étant donné la taille importante du cycle lactone et la promiscuité intrinsèque du domaine AT12, il existe un intérêt substantiel à accéder à des dérivés de stambomycines par réduction de la taille du noyau ou par substitution de la chaine latérale en C-26. Ces dérivés pourraient conserver la bioactivité des structures parentales ou présenter des propriétés améliorées voire nouvelles.
Dans ce travail, nous avons mis à profit notre compréhension actuelle des systèmes de PKS modulaires pour raccourcir en interne la chaîne de production de stambomycines, ce qui a permis de générer avec succès, bien qu’à faible rendement, des dérivés avec un noyau macrolactone de taille réduite (des « mini-stambomycines » présentant un noyau à 37 atomes). Grâce à une analyse minutieuse, nous avons pu identifier les multiples facteurs expliquant les faibles rendements, ce qui permettra d’éclairer les futures stratégies d’ingénierie. En outre, grâce à une stratégie de mutasynthèse, nous avons pu exploiter la large spécificité du domaine AT12 pour générer six nouveaux analogues de stambomycine présentant différentes substitutions en position C-26. Enfin, nous avons identifié de manière tout à fait inattendue trois classes de sidérophores étroitement apparentées aux desferrioxamines produites par S. ambofaciens. Un certain nombre des métabolites clés générés pendant ce travail constitue une source de nouvelles biomolécules avec des applications thérapeutiques potentielles. Les prochaines étapes consisteront à purifier ces composés, à déterminer leur structure puis à évaluer leurs activités biologiques.
